Лекарственная устойчивость до начала комбинированной APT

Первичная (приобретенная вместе с вирусом в момент заражения) устойчивость к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) повышает риск неэффективности схем на основе ННИОТ. В отношении схем на основе ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром, такая зависимость не доказана. Моно- и двухкомпонентная терапия в СНСД сегодня используется редко, однако предшествовавший опыт показывает, что в этих случаях вирусологические неудачи APT бывают часто. Монотерапия невирапином используется для профилактики перинатальной передачи ВИЧ и может приводить к развитию устойчивости к ННИОТ, а также снижать в дальнейшем противовирусную эффективность схем APT на основе невирапина. Вирусологический ответ можно улучшить, если отложить начало APT на послеродовой период. Снизить риск развития устойчивости можно, назначив другие или дополнительные антиретровирусные препараты.

Недавние аналитические исследования показали, что в большинстве СНСД в ближайшем будущем первичная устойчивость к ННИОТ скорее всего не будет оказывать существенного влияния на популяционном уровне на эффективность схем первого ряда, включающих ННИОТ. Тем не менее программы надзора за лекарственной устойчивостью ВИЧ будут полезны в выработке стратегии лечения и выяснении пользы от изучения устойчивости для лечения пациентов, не получавших до этого APT.

 

Время начала лечения

Время начала APT имеет большое значение для клинической эффективности схем первого ряда. В СНСД нередко APT начинают при низком числе лимфоцитов CD43, из-за ограниченного доступа к тестированию на ВИЧ и лечению, а также к определению числа лимфоцитов CD4. Хотя APT снижает смертность, даже если ее начинают при низком числе лимфоцитов CD4,3позднее начало терапии приводит к повышенной смертности, увеличению частоты вирусологических неудач лечения и лекарственной устойчивости. В связи с этим APT желательно начинать до того, как число лимфоцитов CD4 станет меньше 350/мкл, но для этого нужны условия для ранней диагностики ВИЧ-инфекции и способность системы здравоохранения обеспечить лечение большему числу больных. Поскольку перерывы в лечении сегодня считаются нежелательными, более раннее начало APT приведет к удлинению терапии в целом, а соответственно, повысит связанные с ней затраты, а также риск вирусологической неудачи, лекарственной устойчивости и последующего клинического прогрессирования инфекции при ограниченных возможностях лечения. Отдаленные риски и польза разных стратегий начала APT в СНСД остаются неизвестными, однако исследования перерывов в APT показывают, что раннее начало терапии может обеспечивать равное или большее снижение частоты клинических проявлений инфекции, как при использовании такой же тактики в странах с высоким доходом.

 

Выбор схемы первого ряда

Схемы APT первого ряда высокоэффективны в подавлении репликации вируса. Опубликованные в 2003 г. клинические исследования комбинаций двух НИОТ с ННИОТ или усиленным ингибитором протеазы показали, что вероятность вирусологического успеха (через 48 нед. концентрация РНК ВИЧ < 50 копий/мл) в анализе по назначенному лечению составляет от 59 до 83%. Рандомизированные сравнительные исследования препаратов класса ННИОТ показали, что эфавиренз эффективнее невирапина; ряд обсервационных данных также свидетельствует, что эфавиренз обеспечивает лучшие вирусологические исходы. Кроме того, мутации, связанные со снижением активности этравирина, такие как Y181C, чаще обнаруживаются у пациентов с неэффективностью невирапина, чем эфавиренза. Рандомизированные сравнительные исследования показали, что эфавиренз сильнее подавляет ВИЧ, чем лопинавир/ритонавир, однако лопинавир/ритонавир обеспечивает больший прирост числа лимфоцитов CD4. Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, имеют высокий генетический барьер развития устойчивости, и при лечении ими вирусологическая неудача вследствие мутаций устойчивости возникает реже, чем при использовании схем на основе ННИОТ. Усиленные ингибиторы протеазы являются препаратами выбора у пациентов, которым ННИОТ противопоказаны, в частности у инфицированных ВИЧ-2, у больных с непереносимостью невирапина и эфавиренза, а также у беременных, которые нуждаются в лечении туберкулеза в I триместре беременности. Однако помимо преимуществ у ингибиторов протеазы есть и недостатки: токсичность, риск лекарственных взаимодействий, пропуска приемов препарата, особые требования кусловиям хранения препарата и, несмотря на некоторое снижение цены, высокая стоимость. Поэтому комбинация двух НИОТ и ННИОТ по-прежнему рекомендуется ВОЗ в качестве схемы первого ряда. В случае дальнейшего снижения цен на ингибиторы протеазы и усовершенствования лекарственных форм эти рекомендации могут быть пересмотрены.

НИОТ назначают в комбинации, т. к. это повышает их активность и затрудняет развитие лекарственной устойчивости. Рандомизированные сравнительные исследования показали, что вирусологический ответ на комбинацию тенофовир + эмтрицитабин значительно выше, чем на зидовудин + ламивудин, а на абакавир + ла-мивудин — такой же, как на зидовудин + ламивудин; вирусологическая эффективность комбинации ставу-дин + ламивудин была такой же, как у комбинации тенофовир + ламивудин. Во всех этих исследованиях НИОТ, составлявшие основу схемы APT, комбинировались с эфавирензом. Сравнительных данных по комбинации НИОТ с невирапином по сравнению с НИОТ с эфавирензом недостаточно.

В большинстве СНСД выбор НИОТ для комбинации с ламивудином или эмтрицитабином и ННИОТ зависит в основном от цены и токсичности препаратов. Несмотря на существенную частоту отдаленных побочных эффектов, ставудин используется шире, чем зидовудин, из-за его низкой стоимости и небольшого числа ранних побочных эффектов. Ряд исследований показал, что риск вызванной зидовудином анемии можно снизить, если начать лечение схемой, содержащей ста-вудин, а через 6 мес. заменить его на зидовудин. Согласно рандомизированным исследованиям, тенофовир менее токсичен, чем аналоги тимидина; в СНСД также получены благоприятные данные о применении те-нофовира у лиц с низкой массой тела. Хотя высказываются опасения о росте частоты почечных осложнений в Африке и затрудненности мониторинга функции почек во многих СНСД, основным препятствием более широкому использованию тенофовира в схемах первого ряда служит его цена: сегодня в СНСД схемы с тенофови-ром в среднем втрое дороже применяемых схем первого ряда.

Альтернативой схемам с препаратами двух классов являются схемы, включающие только НИОТ. Рандомизированные исследования в странах с высоким доходом показали, что схемы из трех НИОТ, не включавшие аналогов тимидина, быстро утрачивали эффективность67,68 и что схема зидовудин + абакавир + лами-вудин уступала в эффективности стандартным схемам. Сочетание тенофовира и зидовудина может быть более эффективно за счет разных путей развития устойчивости к ним. Предварительное рандомизированное исследование, в котором сравнивали зидовудин + ла-мивудин + эфавиренз и абакавир + ламивудин + зидовудин + тенофовир, продемонстрировало примерно одинаковый вирусологический эффект. В крупном рандомизированном исследовании в Уганде и Зимбабве при лечении схемой зидовудин + ламивудин + тенофовир через 48 нед. лечения уровень РНК ВИЧ превышал 1000 копий/мл у 24% пациентов, что сопоставимо с результатами лечения схемами первого ряда, включающими препараты двух классов. В этом исследовании рандомизированное сравнение показало, что схема зидовудин + ламивудин + невирапин лучше подавляла вирусную нагрузку, чем зидовудин + ламивудин + абакавир, но частота летальных исходов и заболеваний из числа критериев III—IV стадии СПИДа по классификации ВОЗ при использовании невирапина была несколько выше. Причины таких различий неясны, требуются дополнительные сравнительные исследования.

В составе схем первого ряда изучались также препараты из двух новых классов. У лиц с исходным числом лимфоцитов CD4 > 100/мкл ингибитор интегразы рал-тегравир был примерно также эффективен, как эфавиренз, а в комбинации с тенофовиром и ламивудином — менее токсичен. В СНСД ингибиторы интегразы могут занять важное место в схемах второго и даже первого ряда, что будет зависеть от их стоимости и данных об эффективности, токсичности и лекарственных взаимодействиях. Маравирок, блокатор CCR-5-рецепторов, по эффективности немного уступал эфавирензу. Поскольку препарат эффективен только против CCR-5-тропных вирусов, перед его назначением необходимо исследование тропности вируса, поэтому роль этого класса препаратов в большинстве СНСД будет небольшой. По предварительным данным, вирусы подтипа С редко связываются с CXCR-4-рецепторами, однако последние сообщения из Зимбабве и ЮАР опровергают это. В настоящее время проходит испытания новый препарат класса ННИОТ — рилпивирин, обладающий высокой антиретровирусной активностью in vitro и высоким генетическим барьером развития устойчивости вируса. Благодаря низкой терапевтической дозе, возможности однократного приема в сутки и низкому риску лекарственных взаимодействий препарат может найти широкое применение в СНСД.

 

Соблюдение режима APT

Насколько долго будет сохраняться эффект схемы первого ряда, в наибольшей степени зависит от того, как строго пациент соблюдает режим терапии. Согласно недавнему метаанализу, средний показатель соблюдения режима терапии составляет в среднем 77% (95% ДИ 68-85%) в странах Африки и 55% (95% ДИ 49-62%) в Северной Америке. Африканские данные были получены преимущественно в небольших когортных исследованиях (медиана п = 100) и должны быть уточнены в крупных исследованиях. Изучение факторов, влияющих на соблюдение режима терапии в разныхусловиях и разных группах больных, имеет важнейшее значение для повышения эффективности APT первого ряда, но данных по этому вопросу пока крайне мало. По имеющимся сведениям, в СНСД основные причины плохого соблюдения режима терапии — это нехватка средств, трудности в пополнении запасов препаратов, забывчивость или нарушение привычного распорядка дня, страх перед раскрытием тайны о наличии ВИЧ-инфекции и недопонимание пользы от лечения. Несмотря на широкое внедрение программ, направленных на поддержку соблюдения APT в СНСД, последний метаанализ не обнаружил рандомизированных исследований, посвященных мерам по улучшению соблюдения режима APT в этих странах.

Результаты лечения зависят также от организационных и структурных факторов, но они мало изучены. Важную роль играют производство и поставки препаратов, качество клинического сопровождения, доступность клиник, предоставляющих APT, готовность больных к лечению и социальная поддержка, влияние стигматизации и дискриминации в системе здравоохранения и обществе в целом.


Читайте также

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Подписаться

Вход на сайт

Мы в соц.сетях

 
Яндекс.Метрика