В данной статье приводятся результаты 48-недельного рандомизированного многоцентрового частично слепого клинического исследования lib фазы, в котором оценивали эффективность и безопасность применения этравирина в дозе 400 и 800 мг 2 раза в сутки (лекарственная форма фазы lib) и в комбинации с улучшенной базовой схемой по сравнению со стандартной.

При применении обеих доз этравирина к 48-й неделе лечения отмечены устойчивое подавление вируса и хорошая переносимость препарата. Этравирин был эффективнее контроля независимо от числа выявленных до начала лечения мутаций устойчивости к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, а также числа активных антиретровирусных препаратов в базовой схеме.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) часто входят в состав комбинированной антиретровирусной терапии. Этравирин (ТМС125) — представитель II поколения ННИОТ с высоким генетическим барьером к развитию устойчивости.1,2 В предварительных испытаниях этравирин обеспечивал быстрое и значительное снижение вирусной нагрузки как у ВИЧ-1-инфицированных, впервые начинавших лечение,3 так и ранее леченных пациентов с устойчивостью к ННИОТ.4 В исследовании ТМС125-С2235 на 24-й неделе лечения этравирин с улучшенной базовой схемой (УБС) показал статистически значимо больший вирусологический ответ, чем улучшенная стандартная схема (УСС), использованная в качестве контроля. Мы приводим результаты этого рандомизированного многоцентрового частично слепого исследования ПЬ фазы за 48 нед.

Пациенты получали этравирин по 400 или 800 мг 2 раза в сутки (лекарственная форма ПЬ фазы: 800 мг эквивалентно 200 мг препарата в III фазе исследования), а также УБС или УСС. УБС включала не менее двух одобренных антиретровирусных препаратов (нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы [НИОТ], или лопинавир/ритонавир, или энфувиртид, или комбинация из всех трех препаратов). УСС включала не менее трех препаратов (НИОТ, или одобренные ингибиторы протеазы, или энфувиртид, или комбинация из всех трех препаратов).

Сокращения: FHFHMOT — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; УБС — улучшенная базовая схема; УСС — улучшенная стандартная схема.

Основным показателем эффективности было среднее изменение вирусной нагрузки от исходного уровня (log10 копий РНК ВИЧ-1/мл). Оценивалась также безопасность и переносимость этравирина. Анализ результатов проводился в популяции «intention-to-treat». Все виды анализа выполняли по заранее составленной схеме, если не указано иначе. Все методики были опубликованы ранее.5

В общей сложности прошло рандомизацию и получило лечение 199 пациентов; 99 из них завершили исследование, 100 — прекратили его досрочно. Доля лиц, досрочно прекративших исследование, в контроле была больше, чем в группе этравирина (97,5 vs 38,4 %). В контроле большинство случаев прекращения лечения было связано с вирусологической неудачей 31 (77,5%); в группе этравирина это число составило 14 (8,8%). Исходные характеристики пациентов в обеих группах были хорошо сбалансированы.5

На 48-й неделе медиана изменения вирусной нагрузки от исходной составило —0,88 и —1,01 log10 копий/мл у пациентов, получавших этравирин по 400 и 800 мг 2 раза вдень соответственно, что в обоих случаях статистически значимо выше, чем в контроле (—0,14 log10) (р = 0,018 ир = 0,002 соответственно; рис. 1, а).6 Снижение вируснои нагрузки сохранялось на всем протяжении терапии. При этом разница нагрузки между уровнями на 24-й и 48-й неделях была небольшой (0,16 log10 копий/мл в обеих группах этравирина). Доля пациентов, у которых вирусная нагрузка снизилась более чем на 1 log10 копий/мл, в группах этравирина была статистически значимо выше, чем в контроле (31,3% (р = 0,016) в группе, получавшей 400 мг этравирина, и 34,2 %(р = 0,004) в группе, получавшей 800 мг этравирина, 7,5 % в контроле).

В группах этравирина неопределяемый уровень вирусной нагрузки (менее 50 копий/мл) был достигнут у статистически значимо большего числа пациентов, чем в контроле (22,5 и 21,5% в группах 400 и 800 мг vs 0% в контроле; р < 0,001). Среди пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой на 24-й неделе вирусологический ответ сохранялся до 48 нед. у 88,2% пациентов, получавших этравирин по 400 мг 2 раза сутки, и у 87,5% — по 800 мг 2 раза в сутки. В обеих группах этравирина вирусологический ответ наступал раньше и чаще, чем в контроле; дозозависимых различий не обнаружено.

Обе дозы этравирина имели сходную эффективность по большинству вирусологических показателей. Однако анализ подгрупп продемонстрировал, что у пациентов, получавших этравирин по 800 мг 2 раза в сутки, среднее снижение вирусной нагрузки было большим, чем у получавших дозу 400 мг 2 раза в сутки, если они не применяли энфувиртид (—0,69 vs —0,17 log10 копий/мл), либо ни энфувиртид, ни ингибитор протеазы (—0,88 vs +0,13 log10 копий/мл), либо получали менее двух активных антиретровирусных препаратов в составе УБС (рис. 1, Ь).

Вирусологическая эффективность

Рис. 1. Вирусологическая эффективность, (а) Медиана изменения вирусной нагрузки от исходной в течение времени. (Ь) Изменение вирусной нагрузки (в log10) от исходной к 48-й неделе в зависимости от числа активных антиретровирусных препаратов в схеме (фенотипический анализ с использованием антивирограммы, исключая этравирин). (с) Изменение вирусной нагрузки за 48 нед. в подгруппах, (d) Изменение вирусной нагрузки (в log10) в зависимости от числа исходных мутаиий устойчивости к этравирину (анализ post-hoc). Мутаиии устойчивости к этравирину:6 V90I, A98G, L100I, К101Е, К101Р, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A, G190S. ИП — ингибиторы протеазы.

 

Анализ подгрупп пациентов, применявших этравирин по 800 мг 2 раза в сутки, показал, что вирусологический ответ обычно усиливался при увеличении количества активных препаратов в составе базовой схемы и что у получавших два или более активных препарата отмечалось наибольшее снижение вирусной нагрузки по сравнению с контролем (см. рис. 1, Ь). Хотя некоторые подгруппы, применявшие препарат по 800 мг 2 раза в сутки, были малочисленны, в некоторых из них зарегистрировано большее снижение вирусной нагрузки, чем в контроле (рис. 1, с): в подгруппах лопи-навира/ритонавира, а также у пациентов, не получавших ингибиторы протеазы, но получавших энфувиртид de novo или повторно. В анализе post-hoc наибольшее снижение вирусной нагрузки наблюдалось у пациентов с меньшим числом выявленных мутаций устойчивости к этравирину.

Средний прирост числа лимфоцитов CD4 на 48-й неделе в обеих группах этравирина был больше, чем в контроле (+58 и +61 vs +13/мкл), но разница не была статистически значимой. Назначение энфувиртида (de novo и повторно) благоприятно влияло на повышение числа лимфоцитов как в группах этравирина (+82 и +77 / мкл), так и в контроле (+30/мкл) по сравнению с пациентами, не получавшими энфувиртид (+16 и +29 vs — 10/мкл).

Профиль переносимости и безопасности этравирина за 48 нед. был благоприятным и не зависел от дозы препарата. Однако сравнение групп этравирина и контроля затруднено из-за существенной разницы в продолжительности лечения (медиана продолжительности лечения составила 47,9 нед. в группе этравирина и 17,9 нед. — в группе контроля). В основном это было связано с высокой частотой отмены лечения из-за вирусологических неудач в в контрольной группе.

Самыми частыми побочными эффектами (10 % пациентов и более) в группах этравирина были диарея (22%), реакции в месте инъекций энфувиртида (20,1 %), лихорадка (20,1 %), сыпь (любая, 20,1 %), слабость (15,7%), головная боль (15,7%) и тошнота (15,1%). Хотя бы одно серьезное нежелательное явление возникло у 27 и 17,5% пациентов из групп этравирина и контроля соответственно. Частота серьезных нежелательных явлений в группе этравирина не зависела от дозы препарата. Нежелательные явления, повлекшие за собой отмену лечения, возникли у 15 и 19% пациентов, получавших этравирин по 800 и 400 мг 2 раза в сутки соответственно. Из трех летальных исходов в группе, получавшей этравирин по 400 мг 2 раза в сутки, один расценен как возможно связанный с этравирином (сердечно-легочная недостаточность и инфаркт миокарда у пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний). Второй пациент умер от лимфомы ЦНС, третий — от сепсиса, вызванного Pseudomonas spp. Один пациент в группе, получавшей этравирин по 800 мг 2 раза в сутки, умер через 1,5 мес. после окончания исследования вследствие катетерного сепсиса. Неотложных печеночных и нейропсихических нарушений не отмечено.

Частота сыпи составила 22,5 и 17,7% у пациентов, получавших этравирин по 400 и 800 мг 2 раза в сутки соответственно и 7,5% — в группе контроля. Зависимости сыпи от дозы этравирина не обнаружено. У 4 (2,5%) пациентов возникла сыпь III степени тяжести (у 3 — в группе 400 мг и у 1 — в группе 800 мг). Случаев тяжелой сыпи (рассматриваемой как серьезное нежелательное явление) не было; 6 (3,8%) пациентов из группы этравирина прекратили лечение из-за сыпи. Сыпь, связанная с лечением, развивалась обычно в первые 2—4 нед. лечения и, как правило, проходила в течение 2 нед., не требуя отмены лечения.

Несмотря на недостатки исследования, связанные с открытым дизайном5 и высокой частотой отмены лечения в группе контроля, анализ результатов за 48 нед. показал, что в группе этравирина (400 или 800 мг 2 раза в сутки) у леченных пациентов с множественной лекарственной устойчивостью достигалось и поддерживалось более выраженное подавление вирусной нагрузки, чем в в контрольной группе. Этравирин — первый ННИОТ, показавший устойчивую эффективность в течение 48 нед. у пациентов с устойчивостью к ННИОТ.

Вирусологический ответ усиливался при увеличении количества активных антиретровирусных препаратов в составе базовой схемы. Однако наибольшая разница между этравирином (800 мг 2 раза в сутки) и контролем отмечена у пациентов с меньшим числом активных препаратов в базовой схеме. Кроме того, среди пациентов, не получавших энфувиртид или ингибиторы протеазы, вирусологический ответ у применявших этравирин по 800 мг 2 раза в сутки был лучше, чем у получавших 400 мг 2 раза в сутки. Учитывая результаты этого исследования, в дальнейшем в исследовании DUET была выбрана доза 800 мг 2 раза в сутки и ее эквивалент — 200 мг 2 раза в сутки (лекарственная форма III фазы).7-8

На 48-й неделе профиль переносимости этравирина был сходен с таковым на 24-й неделе.5 В целом дозозависимых различий в частоте побочных эффектов не отмечено. Устойчивого профиля нейропсихических нарушений не наблюдалось. Частота печеночных нежелательных явлений была низкой, сыпь возникала преимущественно в ранние сроки лечения, была легкой или средней тяжести. Эти данные свидетельствуют о том, что этравирин по безопасности и переносимости может быть предпочтительнее ННИОТ I поколения, применение которых ограничивается побочными эффектами.911

В заключение отметим, что этравирин хорошо переносился и обеспечивал устойчивое подавление вирусной нагрузки в течение 48 нед. терапии, подтвердив эффективность за 24 нед.5 У пациентов, получавших препарат в течение 48 нед, достигнут больший эффект, чем в контроле, независимо от исходных характеристик и числа активных антиретровирусных препаратов в УБС. Хотя обе дозы этравирина показали сходную эффективность, в ряде подгрупп доза 800 мг 2 раза в сутки обеспечила больший эффект.


Читайте также

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Подписаться

Вход на сайт

Мы в соц.сетях

 
Яндекс.Метрика