В организме человека при участии специфических белков-ферментов протекают сотни различных биохимических реакций. Очевидно, что теоретически возможна мутация по любому структурному или регуляторному участку гена каждого фермента. В настоящее время известно более ста генных мутаций по определенным ферментным генам. По-видимому, некоторые из ферментных дефектов ведут к гибели особи и поэтому не обнаруживаются в популяции.
Фенилкетонурия является лишь одним из примеров врожденных ферментопатий. При этом заболевании ребенок развивается в психическом отношении замедленно, что приводит в более позднем возрасте к умственной отсталости. К заболеваниям, связанным с нарушением обмена аминокислот, относится также гистидинемия, при которой имеется врожденный дефект фермента гис-тидазы, расщепляющей гистидин. В организме накапливается в больших количествах гистидин и некоторые необычные продукты его распада. Клинические признаки гистидинемии — умственная отсталость, неразборчивая речь и сниженная пигментация кожи и волос.
Болезнь Менкеса названа так из-за характерного запаха мочи у новорожденных детей с этой патологией, напоминающего запах кленового сиропа. Врожденный дефект при этом редком заболевании состоит в невозможности нормального превращения в клетках аминокислот валина, лейцина и изолейцина. Состояние детей с болезнью кленового сиропа тяжелое, жизнеспособность снижена.
Встречается ряд наследственных ферментных дефектов, связанный с обменом аминокислот в цикле образования мочевины. При недостаточности каждого из пяти ферментов этого метаболического цикла мочевина накапливается в тканях и клетках и возникает тяжелое отравление организма, что сильнее всего отражается на функциях нервной системы.
Гомоцистинурия вызывается врожденным дефектом цистатионин-синтетазы — фермента, участвующего в образовании цистатионина. Это соединение, по-видимому, выполняет важные функции в нервной системе. Известно, что уровень цистатионина минимален у низших животных, значительно выше у обезьян и максимален у человека. Люди с гомоцистинурией имеют длинные конечности, костлявую фигуру. У них разболтаны суставы и ослаблены соединительнотканные связки скелета, весьма часты вывихи хрусталика глаза, что ведет к плохому зрению, имеется умственная отсталость.
Существуют также мутации генов ферментов углеводного обмена. На протяжении многих лет известны заболевания, именуемые гликогенозами, которые развиваются в результате генетических дефектов различных ферментов, участвующих в распаде гликогена, образовании и переработке глюкозы. Гликогенозы характеризуются различной клинической картиной и избыточным отложением гликогена в скелетной мускулатуре, сердечной мышце или печени. При некоторых формах гликогенозов могут развиться умственная отсталость, мышечная слабость или печеночная недостаточность.
Среди болезней углеводного обмена выделяется галактоземия, при которой имеется генетический дефект галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы — фермента, переводящего молочный сахар (галактозу) в химически активированную форму. При этом заболевании в организме ребенка накапливается галактоза и ее фосфат. В клинической картине преобладают расстройства нервной системы с самого рождения, сильная желтуха. Возможна смерть ребенка. Диагноз основывается на результатах измерения активности данного фермента или обнаружении повышенных количеств галактозы в крови.
Генные мутации могут быть причиной ненормального обмена жиров и жироподобных веществ (липидов). Липидозы сопровождаются тяжелыми клиническими нарушениями — тяжелой умственной отсталостью и расстройством жизненно важных функций нервной системы. По-видимому, это объясняется особой значимостью нормального обмена липидов для нервной ткани.
Нередко встречаются наследственные дефекты обмена нуклеиновых кислот. Имеются основания думать, что большинство мутаций этих крайне важных генов приводят к смертельному исходу. Так, при заболевании оротовая ацидурия имеется блокада в синтезе пиримидиновых нуклеотидов. Подавляющее большинство мутантов, гомозиготных по гену оротовой ацидурии, скорее всего гибнет еще внутриутробно. Дети с этим заболеванием значительно умственно отсталы. В их органах и тканях определяются отложения оротовой кислоты.
Генетический дефект синтеза пуриновых оснований является причиной синдрома Леш — Найена, который передается сцепленно с полом, и поэтому болеют им только мальчики. При этом заболевании в почках, коже и других тканях накапливается мочевая кислота, может возникнуть подагра.
Клинически картина синдрома Леш — Найена весьма характерна. У больных развиваются параличи нижних конечностей, непроизвольные движения лицевых мышц и мускулатуры верхних конечностей. Характерна агрессивность, направленная на себя. Дети обгрызают себе губы и пальцы, наносят себе всякие повреждения.
Недавно стало известно о редкой генной мутации у человека, ведущей к повышению мутабельности генома больных. Специалисты по кожным болезням давно знают это состояние под названием «пигментная ксеродерма». У таких больных уже в первые годы жизни под влиянием ультрафиолетового облучения появляются тяжелые поражения кожных покровов и впоследствии развивается рак кожи. Работы генетиков показали, что при пигментной ксеродерме имеется мутация аутосомного гена. Вследствие этого в участках ДНК, повреждаемых ультрафиолетовым излучением, не происходит восстановления прежней, нормальной последовательности нуклеотидов. Тем самым мутации соматических клеток фиксируются. Мутантные клетки становятся маложизнеспособными или, наоборот, склонными к злокачественному росту.
В заключение расскажем о наиболее изученном классе генных мутаций человека. Исследования в 40-х годах XX века американского ученого Л. Полинга дополнили наши знания о гемоглобине — белке, переносящем кислород в организме. Гемоглобин имеет сложное строение. Его молекула состоит из глобина (четырех белковых цепей — две а- и две [5-цепи, различающихся по последовательности аминокислот) и молекулы гема (небелковое соединение). Человеческий плод в утробе матери содержит фетальный гемоглобин (так называемый гемоглобин Р), который функционирует наилучшим образом при тех биохимических условиях, какие имеются у плода. При рождении ребенка генетическая программа переключается на синтез гемоглобина типа А, характерного для взрослых.
Существует много различных генных мутаций гемоглобина, в основе которых лежит замена одной аминокислоты в глобиновой цепи на другую. Некоторые из них обнаруживаются только при массовых обследованиях населения.
Снижение способности гемоглобина к связыванию кислорода возникает лишь при некоторых мутациях. Так, в странах тропического пояса распространен так называемый гемоглобиноз. При этом заболевании гемоглобин мало растворим и выпадает в виде осадка внутри красных кровяных телец. Эритроциты приобретают вследствие этого характерную серповидную форму. У гомозиготных лиц развивается тяжелое малокровие с отложениями железа в различных органах и тканях. Имеются значительные нарушения нервной системы. Дети с гемоглобинозом маложизнеспособны. Интересно, что гетерозиготы по 5-гену обладают повышенной устойчивостью к малярии, распространенной в тропической местности.
Этим, по-видимому, и вызвана высокая частота данного гена у населения стран Африки и Южной Азии.
В различных районах мира, в частности в Средиземноморье, встречаются так называемые талассемии. При этих состояниях наблюдается врожденная недостаточность биосинтеза одной из глобиновых цепей. Так, р-талассемия характерна малой выработкой (3-цепей в клетках.
Таким образом, генные мутации у человека имеют громадное значение в медицинской практике. Их изучение может дать весьма ценные данные для понимания общебиологических механизмов и лечения наследственной патологии.
