Знание генетической природы многих врожденных биохимических дефектов позволяет вплотную подойти к проблеме их лечения и профилактики (рис. 10). Как уже говорилось ранее, последствия генной мутации для организма во многих случаях сводятся к накоплению в результате ферментной недостаточности больших количеств какого-либо вещества. Так, например, при фенилкетонурии высокие концентрации фенилаланина и фенилпирувата в тканях ведут к подавлению процессов усвоения глюкозы и в силу этого к энергетическому голоду. Для того чтобы уменьшить концентрацию этих веществ в организме, сразу по выявлении фенилкетону-рии ребенку назначают диету, содержащую очень малые количества фенилаланина. При использовании такой «синтетической» диеты в течение ряда лет клинические проявления фенилкетонурии у таких детей выражены слабо или совсем отсутствуют.
Другим методом лечения является стимуляция остаточной активности мутантного фермента. Так, при генетическом дефекте глюкозо-6-фосфатазы печени, одной из форм гликогенозов у детей, применяется индукция 1 аномального фермента с помощью кортизона — гормона надпочечников. При гомоцистинурии были проведены исследования цистатионинсинтетазы — фермента, дефектного при этом заболевании. В результате была разработана схема лечения витамином Вб, основанная на индукции активности мутантного фермента, и достигнуто значительное клиническое улучшение.
К сожалению, в большинстве случаев известных генных биохимических дефектов не представляется возможным подобрать соответствующую диету или индуцировать неактивный фермент. В связи с этим постоянно предпринимаются попытки изыскать способ доставки нормального фермента к месту его обычной деятельности в организме. При ряде генных мутаций был получен временный успех при вливании больным массы нормальных белых кровяных клеток.
Индукция — стимуляция синтеза данного фермента в ответ на специфическое воздействие.
В настоящее время имеется возможность очистки и выделения в достаточно чистом виде многих ферментов. Для защиты этих белков на их пути к тканям больных от разрушения сывороточными ферментами используются различные биологические «капсулы».
«Генная инженерия», ее принципы и трудности. Специалисты по генетике микробов уже давно используют феномен генетической трансформации и трансдукции. Генетическая трансформация отдельных признаков бактерий происходит при добавлении к ним ДНК другой разновидности. Например, у пневмококков, не имеющих слизистой оболочки, она появляется через некоторое время после обработки их препаратом ДНК, полученным из бактерий «слизистой» линии. Генетическая трансформация возможна и для клеток человека. ДНК, трансформирующая генетические признаки, по-видимому, включается в геном клеток и активно функционирует как генетическая единица. Однако «приживление» генов подобным образом в цельном организме больного-мутанта очень затруднительно. Дело в том, что в биологических жидкостях и клетках высокоактивны ДНК-азы — ферменты, разрушающие введенную ДНК.
Трансдукция генов до недавних пор казалась возможной только в мире бактерий. Понятие «трансдукция» можно определить как перенос одного или группы генов из одной клетки в другую с помощью вируса. Наиболее подробно изучена трансдукция генов с участием одного из вирусов кишечной палочки человека, известного как фаг «лямбда».
При заражении фагом «лямбда» бактериальной клетки ДНК вируса встраивается в кольцевую хромосому клетки-хозяина. Зараженная клетка не погибает и, размножаясь, воспроизводит в несметном числе геном фага. Когда вирус опять активируется и разрушает клетку-хозяина, то ново-образующиеся частицы фага, кроме своих генов, могут содержать и гены бактерии. Так удалось получить линии фага «лямбда», имеющие в своем
составе ген галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы — важного фермента обмена сахаров.
Трансплантация этого гена в клетки человека удалась в 1971 г. американским ученым Мериллу, Гейеру и Петриччиани. Объектом в этих опытах служили клетки кожи больных с отсутствием активности галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазы (галактоземия). Донором служил упомянутый фаг «лямбда», содержащий данный ген микробного происхождения. В зараженных клетках больных галактоземией появилась активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Таким образом, пересадка гена от бактерии человеку стала фактом. Приобретенная клетками активность фермента наследовалась дочерними клетками, т. е. пересаженный ген не «отторгался».
Сенсационное сообщение американских ученых вызвало широкий интерес. Открылась перспектива лечения тяжелых врожденных ошибок обмена веществ. Однако работы в этом направлении не сулят скорых успехов. Проблема заключается в получении достаточного ассортимента вирусов, несущих определенные гены, способных интегрироваться в геном человеческих клеток в организме.
В последнее время были разработаны методики синтеза отдельных генов. Так, из красных кровяных телец кролика были выделены полирибосомы, а из них — и-РНК глобина (белковой части гемоглобина). Из этих дифференцированных клеток ее сравнительно легко выделить. Далее с помощью вирусного фермента РНК-зависимой ДНК-полимеразы американскими учеными впервые была синтезирована ДНК копия этой и-РНК. Однако данным методом можно получить лишь структурный участок гена без важных регуляторных «придатков». Тем не менее методы получения генов «в пробирке» представляют большой интерес.
Медико-генетическая консультация. Несмотря на существенные успехи в лечении наследственных заболеваний, ведущая роль в борьбе с ними принадлежит профилактике. В этом направлении достигнуты значительные успехи.
Профилактические мероприятия могут проводиться в различных направлениях. Сюда относится изучение конкретных механизмов мутационного процесса, контроль за уровнем радиации и -воздействием различных мутагенов. Патологическое развитие организма, смерть эмбриона, плода или ребенка могут быть вызваны любым из известных типов мутаций. Мутации, ведущие к гибели плода во время внутриутробного периода или вскоре после рождения, называют летальными. Изучение механизмов летальных эффектов хромосомных и генных мутаций еще только начато, но имеет большое значение для Профилактики наследственной патологии.
Не менее важной является профилактика инфекций и травм, способствующих во многих случаях проявлению или ухудшению течения наследственного заболевания. Вредное воздействие факторов внешней среды, взаимодействующих с генетическими факторами, особенно сказывается в эмбриональном периоде развития организма. Существенно влияет и пожилой возраст матери, увеличивающий риск появления у нее больного потомства.
Наибольшее значение для профилактики наследственных заболеваний имеет в настоящее время медико-генетическое консультирование. С этой целью развернуты специальные медико-генетические консультации или медико-генетические кабинеты при крупных лечебно-профилактических объединениях, где имеется возможность проведения специальных методов исследования — цитологического, биохимического и иммунологического.
Генетическое консультирование с профилактической целью наиболее эффективно не тогда, когда обращаются после рождения больного ребенка, а тогда, когда оценивается степень риска рождения у родительской пары детей с какими-либо генетическими дефектами, особенно в тех случаях, когда в семье имеется или предполагается наследственная патология.
Вопросы о медико-генетическом прогнозе для потомства могут возникать и у лиц, состоящих в кровнородственном браке, у супругов, имеющих несоответствие по резус-фактору крови, а также в случаях наличия у женщин повторных выкидышей и мертворожденных. В настоящее время доказана значительная роль хромосомных аномалий в мертворождаемости и самопроизвольных абортах.
Медико-генетическое консультирование базируется на установлении характера наследования в каждом конкретном случае. Расчет риска заболевания определяется
степенью его наследственной обусловленности и типом наследственной передачи. При доминантном наследовании патологического гена 50% детей будут больными и передадут свое заболевание последующему поколению. Остальные 50% останутся здоровыми и будут иметь вполне здоровое потомство.
При аутосомно-рецессивном наследовании в случаях, если оба родителя являются гетерозиготными носителями мутантного гена, 25% их детей будут больными (гомозиготами), 50% являются фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями по тому же мутантному гену, который могут передавать своему потомству, 25% остаются свободными от заболевания. При рецессивно передающихся заболеваниях противопоказаны кровно-родственные браки. С этой точки зрения представляется важной задачей выявление гетерозигот-ности у членов отягощенной семьи и вообще в популяции, так как именно гетерозиготные носители мутантного гена поддерживают постоянную концентрацию его в популяции.
При наследовании заболеваний, сцепленных с полом (Х-хромосомой), фенотипически здоровая женщина передает заболевание половине своих сыновей, которые являются больными. Половина ее дочерей также являются носителями мутантного гена, будучи внешне здоровыми.
Иногда дача заключения оказывается весьма сложной. Это обусловлено тем, что имеется ряд заболеваний, сходных по своему проявлению с наследственными, но вызванных воздействием факторов внешней среды (так называемые фенокопии); многие наследственные болезни имеют значительные вариации в своем проявлении (так называемый полиморфизм).
Далеко не каждое врожденное и не каждое семейное заболевания являются наследственными, так же как и не всякое заболевание с наследственной этиологией является врожденным или семейным. Особенно это касается врожденных уродств развития, которые в ряде случаев могут быть вызваны не генетическими механизмами, а патогенным воздействием на плод во время беременности. Так, в некоторых зарубежных странах у женщин, принимавших во время беременности снотворные препараты, рождались дети с уродствами.
Вероятность наследования патологического гена в отягощенной семье сохраняется для каждого последующего ребенка независимо от того, был ли здоровым или больным ранее родившийся ребенок.
В тех случаях, когда тип наследственной передачи мутантного гена не может быть установлен или носит полигенный характер, медико-генетическое консультирование основывается на эмпирически установленной вероятности риска рождения больного ребенка. Меди-ко-генетическое консультирование, основанное на вычислении степени риска заболевания у родственников больных, за последнее время все в большей степени конкретизируется благодаря расширению возможностей диагностики гетерозиготного носительства. Методы выявления гетерозиготного носительства разрабатываются давно, но надежное определение его стало возможным лишь в связи с прогрессом биохимических методов диагностики. В настоящее время более чем при 200 заболеваниях установлено гетерозиготное носительство, что является необходимым для научно обоснованной медико-генетической консультации.
Весьма перспективным методом профилактики наследственных заболеваний можно считать пренатальную диагностику. При подозрении на рождение ребенка с наследственным дефектом проводят на 14—16-й неделе беременности амниоцентез и получают определенное количество околоплодной жидкости. В ней содержатся слущенные клетки эпителия зародыша. Исследование этого материала позволяет определить наследственный дефект еще до рождения ребенка. В настоящее время этим методом можно диагностировать более 50 наследственных заболеваний обмена веществ и все хромосомные болезни.
Врач, дающий медико-генетический совет, разъясняет консультируемому степень риска возникновения заболевания у его детей или родственников. Окончательное решение принадлежит самому консультируемому, врач не может запретить ему иметь детей, а только помогает реально оценить степень опасности. При правильном медико-генетическом разъяснении обычно больной сам приходит к правильному решению. Значительную роль при этом играет не только величина степени риска, но и тяжесть наследственной патологии:
значительные уродства, глубокой степени слабоумие. В этих случаях, особенно если в семье имеется такой ребенок, даже при редко встречающемся заболевании супруги ограничивают дальнейшее деторождение. Иногда бывает и так, что степень риска рождения ребенка с наследственной патологией преувеличивается членами семьи и совет врача рассеивает необоснованные опасения.
