Злокачественные новообразования у человека — одна из важнейших проблем современной медицины. Именно поэтому так многообразны подходы к изучению причин ракового перерождения клеток в организме.
Биологи внесли немалый вклад в исследования рака. Ценными биологическими моделями для этих целей стали опухоли у лабораторных животных, поскольку особенности раковых клеток у различных видов животных и человека, безусловно, схожи. Сущность перерождения нормальных клеток в злокачественные, бесконтрольно растущие, в принципе ясна. Раковое перерождение клеток есть практически утрата их дифференцировки и потеря контроля организма над их размножением.
Из опухоли женщины по имени Хелен Л. более 20 лет назад были взяты клетки для культивирования в лабораторных условиях. С тех пор во многих лабораториях мира применяется тканевая культура. Общая масса опухолевых клеток этой линии сейчас, вероятно, достигает нескольких тонн. Таким образом, злокачественные клетки и их генетический механизм в этом смысле «бессмертны». Создается впечатление, что факторы, вызывающие возникновение рака, создают стойкое изменение нормальных функциональных свойств генома отдельных, единичных клеток. Интересно, что и нормальные клетки в среднем через 50 митотических циклов в тканевой культуре приобретают свойства, характерные для раковых клеток.
Этот процесс может быть аналогичен старению человека. Ведь известно, что злокачественные новообразования возникают наиболее часто именно в этот период человеческой жизни. Почему стареющий организм склонен к раку? Существуют три основные точки зрения на этот счет, а именно генетическая (мутационная) теория, иммунологическая теория и вирусная гипотеза. Роль каждого из этих трех факторов в каждом конкретном случае, наверное, неодинакова.
Генные мутации и рак. Озлокачествление клетки является, по-видимому, результатом генной мутации, каков бы ни был дальнейший механизм процесса. Так, на пробирочных культурах клеток было показано, что даже при внесении больших количеств опухолеродного вируса лишь одна клетка из тысячи становится раковой. Другим примером является лейкоз, при котором злокачественные клетки крови, наводняющие организм, очень похожи друг на друга и вырабатывают белок с одинаковыми биологическими свойствами. Это наводит на мысль, что все громадное число этих клеток возникло из одной неполноценной клетки.
Роль мутации в возникновении раковых клеток подтверждается и анализом факторов, способствующих развитию рака. Так, нередко, злокачественные новообразования возникают у лиц, работающих с радиоактивными веществами. При старении человека кривая заболеваемости раком ползет вверх и накапливаются мутации, в частности хромосомные нарушения. Многие химические мутагены известны и как вещества, вызывающие злокачественный рост клеток. Различные болезненные состояния у человека, связанные с хромосомными аномалиями, угрожаемы по злокачественным новообразованиям. Это — болезнь Дауна, при которой частота рака во много раз выше, чем у нормальных лиц. Больные пигментной ксеродермой отличаются повышенной чувствительностью кожи к ультрафиолетовому облучению и высокой частотой рака кожи. Это редкое заболевание вызвано генной мутацией, из-за которой нарушается процесс «починки» ДНК после ультрафиолетового облучения.
Иммунологическая защита и раковые клетки. Злокачественно перерожденные клетки, возникающие в организме, обладают повышенной способностью к бесконтрольному размножению. Можно предположить, как считает известный австралийский иммунолог Н. Бернет, что раковые клетки образуются в человеческом организме постоянно в результате естественного мутационного процесса. Так, при исследовании клеток легочной ткани у людей среднего и пожилого возраста во многих случаях можно обнаружить перерожденные клетки, похожие на злокачественные. Особенно велик процент таких находок у заядлых курильщиков. Однако рак легких развивается все же у относительно меньшего числа лиц. Почему в таком случае злокачественный рост наблюдается далеко не всегда?
Объяснение этому следует искать в особенностях иммунологического ответа организма. Часть лимфоидных клеток в организме уже в первые месяцы жизни человека «обучается» распознавать и обезвреживать те белки, которые не являются характерными для него. Иммунные клетки человека обычно не проявляют агрессивности по отношению к своим собственным тканям и клеткам. Изучение наследственных факторов при иммунном ответе стало предметом новой науки — иммуногенетики.
Каждый человек имеет свой собственный набор белков-антигенов — потенциальных «мишеней» для иммунных клеток. Структура этих белков закодирована в геноме и является «иммунологическим паспортом» данного лица. Поэтому если человеку с группой крови А переливают кровь группы В, то неизбежна бурная реакция организма на иммунологически чуждые клетки крови. Перелитые клетки крови вступают в контакт с иммунными факторами и разрушаются. Помимо различных антигенов клеток крови, у человека имеется множество других индивидуальных тканевых антигенов. Именно по этой причине наступает отторжение пересаженных почек, печени или сердца. Таким образом, иммунологическая система готова обезвредить и уничтожить любую клетку, иммунологически несовместимую с организмом.
Возвращаясь к злокачественному перерождению тканей, следует отметить, что часто этот процесс сопровождается появлением в клетках особых «раковых» белков. Система иммунологического надзора, безусловно, в ряде случаев разрушает эти клетки или тормозит их рост. Это подтверждается вышеприведенным исследованием раковых клеток в легких или редкими случаями самопроизвольного излечения злокачественных новообразований. Белки, характерные для определенных опухолей, могут быть найдены в крови больных на ранних стадиях заболевания и имеют все возрастающее значение для диагностики рака.
Следовательно, дать начало массе опухолевой ткани могут лишь те раковые клетки, которые не были отторгнуты иммунологической системой организма. Это может произойти, если озлокачествляются клетки в большом количестве, как при пигментной ксеродерме или у курильщиков. Возможно, в ряде случаев злокачественные клетки не имеют тех белковых антигенов, по которым они могли бы быть отторгнуты. Наконец, существенное значение может иметь снижение интенсивности иммунологического ответа организма, что, согласно многим данным, имеет место при старении или трисомии по 21-й хромосоме (болезнь Дауна).
Вирусы и рак. Существует много вирусов, против которых бессильна иммунологическая система организма. Так, вирус кори вызывает заболевание у большинства не вакцинированных детей при контакте с ним. То же самое можно сказать о гриппе. Это справедливо и в отношении натуральной оспы, которая была бедствием в средние века. Судя по всему, вирусы имеют непосредственное отношение и к таинственной раковой проблеме.
Предыстория вирусной теории злокачественного перерождения клетки исчисляется с начала XX века. Было показано, что некоторые опухоли млекопитающих и птиц вызываются каким-то фильтрующимся агентом, возможно, вирусной природы. В частности, это относится к лейкозам и саркоме Рауса у кур. Позже было установлено вирусное происхождение лейкоза и других опухолей у мышей и ряда животных. После изобретения электронного микроскопа эти вирусы удалось увидеть. Биохимические методы позволили показать, что такие вирусы могут быть ДНК-содержащими или РНК-содержащими. Оказалось, что многие вирусы, вызывающие у животных одних видов «обычные» инфекции, провоцируют образование опухолей у других. В этот разряд «условно онкогенных» (опухолеродных) вирусов относят вирус герпес, некоторые типы аденовирусов и даже предположительно вирус гриппа.
Несмотря на очевидные доводы в пользу вирусной теории опухолей у животных, ее утверждение было трудным. Прежде всего были неясны судьба онкогенных вирусов в зараженной клетке и способ их озлокачествляющего воздействия. В СССР сторонником вирусной теории опухолей был академик АМН СССР Л. А. Зильбер, всемирно известный вирусолог.
В 60-х годах появились работы вирусологов о том, что ДНК опухолеродные вирусы специфически включаются в геном клеток и в таком виде могут передаваться по наследству в неактивном состоянии. При стечении ряда обстоятельств или, возможно, какой-либо генной мутации происходят активация онкогенного вируса и озлокачествление клетки. Такая наследственная, «вертикальная», передача вирусного опухолевого задатка оказалась свойственной многим опухолеродным вирусам, в частности ДНК-содержащему вирусу герпеса и вирусу 5У-40, обнаруженному в тканях обезьян (5У — сокращение от 8'шиап У1гиз).
Что касается РНК-содержащих опухолевых вирусов, то цикл развития их генома в зараженной клетке был неясен до недавнего времени. Правда, еще в 1963— 1964 гг. было известно, что размножение вируса саркомы Рауса в чувствительных к нему клетках подавляется актиномицином О — антибиотиком, тормозящим в основном синтез РНК с ДНК. Это заставило думать о возможном наличии ДНК-овой стадии существования этого вируса в клетке.
Однако лишь в 1970 г. американцы Г. Темин и С. Мизутани, а также Д. Балтимор показали, что онкогенные РНК-овые вирусы содержат особый фермент — РНК-зависимую ДНК-полимеразу. Этот фермент в состоянии синтезировать ДНК-овые копии молекул РНК, в частности и-РНК вирусного генома. В отличие от классической схемы Крика — Уотсона «ДНК — РНК — белок» этот способ синтеза ДНК на базе РНК стали называть «обратной транскрипцией».
С помощью обратной транскрипции происходит переход РНК-овой формы онкогенного вируса в ДНК-овую и встраивание его в геном клетки-хозяина с последующей «вертикальной» наследственной передачей. Таковы, по современным воззрениям, основы вирусно-генетической теории наследственной предрасположенности к раку.
Вирусная теория рака, судя по всему, приложима и к человеку. Так, с помощью метода молекулярной гибридизации РНК-ДНК было показано, что при лейкозе у человека РНК-содержащие частицы, похожие на вирусы, являются копиями небольших участков ДНК в геноме нормальных лимфоцитов человека.
Следовательно, опухолеродные вирусы имеют непосредственное отношение к раковому превращению клеток. Воздействие вируса на биохимизм клетки осуществляется через ее геном. Онкогенные вирусы могут передаваться в ряду поколений и фенотипически проявляться в виде предрасположенности к раку.
